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Michael riesce a scovare Gretchen e Whistler a Los Angeles, ma non fa in tempo a farsi dire dai due tutto ciò che è successo alla sua Sara. Nel frattempo, oltre a Michael, vengono pian piano arrestati tutti gli altri: Lincoln viene incastrato dalla compagnia a Panamá, Mahone al ritorno a casa assiste a un tragico evento personale (sempre per mezzo della Compagnia), Sucre e Bellick vengono arrestati dalla polizia di frontiera dopo essere scappati da un incendio doloso che ha distrutto il carcere di Sona, provocato da T-Bag: quest'ultimo intanto, si approprierà dell'identità di Whistler, avendo in possesso il suo famoso libretto, e spacciandosi per un certo Cole Pheiffer. L'agente della Sicurezza Nazionale Don Self, recluta i protagonisti per costituire una squadra e ottenere un oggetto chiamato "Scylla", a patto che successivamente venga data loro la totale libertà da ogni accusa. Viene successivamente rivelato che Scylla contiene informazioni su un'avanzata cella di energia e che è posseduta da un certo Jonathan Krantz, chiamato da tutti i suoi sottoposti come "Il Generale". In realtà è proprio lui il capo supremo dell'intera Compagnia ed è proprio lui ad aver causato tutti gli eventi accaduti finora, nel corso delle precedenti stagioni. Nella prima parte della stagione, la squadra riesce ad entrare in possesso di Scylla, irrompendo nel quartier generale della Compagnia e rubandola. Viene rivelato che Sara è ancora viva, mentre Bellick muore per una buona causa. Self si rivela essere un agente doppiogiochista che ha intenzione di vendere Scylla al miglior offerente: infatti, non appena ottenuto il marchingegno, scappa via lasciando i fratelli e gli altri con carte false, e mettendoli in grave difficoltà. Riluttante, Lincoln decide di unirsi alla Compagnia per recuperare il prezioso oggetto, mentre invece Michael accetta di farsi operare dai medici dell'organizzazione capitanata dal generale Krantz quando scopre di soffrire per un amartoma nell'ipotalamo. Michael scopre che sua madre, Christina Rose Scofield, è ancora viva ed è un'agente della Compagnia.