Italian Cover Design

La seconda stagione inizia otto ore dopo la fuga, concentrandosi in particolare sui fuggitivi. Questi si dividono e viaggiano verso luoghi diversi, per raggiungere ognuno un proprio obiettivo. Brad Bellick viene licenziato dalla prigione e inizia a inseguire per conto suo i detenuti per la taglia in denaro. Molti dei fuggitivi si riuniscono per cercare insieme una grossa somma di denaro nascosta molto tempo prima da Charles Westmoreland. All'agente federale Alexander Mahone viene assegnato l'incarico di rintracciare e catturare gli otto fuggitivi. Viene rivelato che Mahone lavora in realtà per la Compagnia, che vuole gli otto uomini morti. Quando Sara scopre che suo padre, il Governatore Frank Tancredi, è morto, si incontra con Michael e si unisce ai fratelli nel tentativo di rovesciare l'attuale Presidente, un membro della Compagnia. Per assicurare la salvezza ai fratelli, Sara si fa arrestare e affronta il processo. Durante il processo, la testimonianza dell'ex agente segreto Paul Kellerman, che lavorava per la Compagnia, assolve Lincoln e Sara. Tweener, Haywire e Abruzzi vengono uccisi da Mahone, mentre C-Note finisce insieme alla sua famiglia nel programma "protezione testimoni", tuttavia i fratelli riescono a raggiungere Panamá. Michael, T-Bag, Mahone e Bellick vengono infine arrestati dalle autorità panamensi e incarcerati nel Penitenziario Federale di Sona.