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Saetta McQueen è una giovane auto da corsa che partecipa per la prima volta alla "Piston Cup", prestigioso campionato automobilistico degli Stati Uniti. Il suo sogno è quello di diventare il primo a vincere la competizione da esordiente e ottenere la sponsorizzazione Dinoco. I suoi più diretti rivali sono "The King", pluricampione alla sua ultima stagione, visto da Saetta come un maestro, e Chick Hicks, eterno secondo, che spesso ricorre a scorrettezze e vigliaccherie pur di vincere. Dopo un grave incidente causato da Chick in cui rimangono coinvolte tutte le altre auto, i tre si battono negli ultimi giri; Saetta decide di rientrare ai box solo per fare rifornimento, senza cambiare le gomme: questo gli concede un giro di vantaggio e tutti pensano che ormai abbia la vittoria in tasca, ma nell'ultimo giro gli scoppiano le gomme posteriori, permettendo a The King e Chick di raggiungerlo. I tre tagliano il traguardo nello stesso istante e la commissione decide di organizzare una gara di spareggio tra i tre la settimana successiva in California.

Dopo aver girato uno spot pubblicitario per il suo sponsor (la Rust-Eze, una ditta che produce antiruggine), Saetta sale a bordo del rimorchio del suo camion personale Mack e parte per la California. A un certo punto del viaggio Mack si sente stanco e vorrebbe riposarsi, ma Saetta, desideroso di arrivare in California per primo per fare amicizia con i vertici Dinoco, gli impone di proseguire. Mack, assonnato, viene circondato da quattro auto truccate in vena di brutti scherzi, che prima lo fAnno addormentare del tutto suonandogli una ninna-nanna e poi dAnno un colpo al rimorchio, facendo cadere un modellino che schiaccia il pulsante di apertura del portellone. Saetta viene così sbalzato fuori e, dopo essersi ritrovato contromano in autostrada, si perde e finisce sulla famosa Route 66. Credendo che gli scoppiettii della marmitta dell'auto della polizia che lo insegue siano spari, scappa, sradica la statua del fondatore della città in cui si trova, Stanley, il cui picchetto rompe tutta la strada, e termina la sua corsa appeso a un palo del telefono.

Il mattino dopo Saetta si sveglia prigioniero in un recinto, bloccato da una ganascia, a Radiator Springs, cittadina una volta molto affollata ma che, in seguito alla costruzione dell'autostrada, è stata pressoché dimenticata. Qui incontra Carl Attrezzi, per gli amici "Cricchetto", un simpatico carro attrezzi arrugginito e senza cofano. Durante il suo processo nel tribunale della cittadina conosce anche l'avvenente Porsche 911 Sally, l'avvocato, che convince il severo giudice Doc Hudson Hornet a fargli riparare la strada, mentre il giudice inizialmente intendeva semplicemente cacciarlo via dalla città. Saetta viene così agganciato a una pesante asfaltatrice di nome Bessie, affinché sconti la sua pena.

Saetta, inizialmente arrogante, si affeziona poco a poco agli abitanti della cittadina, e anche il lavoro di asfaltatura impostogli dal giudice Hudson non sembra poi più così pesante.

L'unico che non sembra convincersi della bontà di Saetta è proprio Doc, il quale, come lo stesso Saetta ha scoperto, ebbe un glorioso passato da campione finito, però, in modo tragico: è infatti il grande Hudson Hornet, che vinse consecutivamente ben tre Piston Cup, per poi avere, al quarto campionato disputato, un grave incidente, a seguito del quale si ripromise di non avere più nulla a che fare con le corse, in quanto quando tornò in pista dopo essere stato riparato nessuno lo considerava più a causa della presenza di un nuovo campione, e da allora iniziò a considerare le auto da corsa indifferenti ai sentimenti altrui. Doc, pur di liberare la città dalla sgradita presenza di Saetta, una volta che ha finito di asfaltare la strada, contatta la stampa e segnala la presenza dell'auto da corsa a Radiator Springs. Di lì a poco, un'enorme folla di giornalisti invade la città, e sopraggiunge anche Mack, che carica Saetta sul rimorchio e lo porta alla gara.

Saetta affronta la gara con poco entusiasmo perché non ha potuto salutare i nuovi amici di Radiator Springs, si distrae e perde diversi giri. Improvvisamente dai box sente le voci di tutti i suoi amici, e in particolare del burbero Doc Hudson, che hAnno deciso di aiutarlo a vincere la gara facendogli da squadra. Saetta recupera, giro dopo giro, il terreno perso, e con un'abile manovra del repertorio di Doc Hudson riesce a portarsi in vantaggio. Ormai McQueen sta vincendo, ma all'ultimo giro il rivale Chick dà uno spintone a "The King" e lo manda fuori pista facendogli subire un grave incidente; Saetta vede sugli schermi l'auto sfasciata e, ricordatosi dell'ammirazione che nutriva per essa nonché dell'incidente di Hudson Hornet, inchioda davanti al traguardo senza passarlo, rinuncia alla vittoria a favore di Chick e, davanti alla completa incredulità del pubblico Saetta recupera "The King" e lo spinge oltre il traguardo permettendogli così di finire la sua ultima gara. Nessuno è compiaciuto della vittoria di Chick, a cui viene sbattuta sul cofano la Piston Cup nel mezzo di una pioggia di insulti, mentre a Saetta viene data comunque la possibilità di diventare il nuovo volto della Dinoco. Saetta però decide di continuare a dare fiducia al suo vecchio sponsor, che in fondo gli ha dato una grossa opportunità: l'unica cosa che chiede a Tex, il proprietario della Dinoco, è di permettere a Cricchetto di fare un giro su un loro elicottero privato, mostrandogli dall'alto Radiator Springs con il suo nuovo svincolo autostradale, dato che proprio a Radiator Springs viene posta la scuderia di Saetta, tornato lì per vivere con Sally e i nuovi amici.