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Nel 1926, il timido e brillante magizoologo Newt Scamander fa scalo a New York prima di riprendere il suo viaggio verso l'Arizona, quando le creature magiche che porta con sé fuoriescono accidentalmente dalla sua valigia e si disperdono per la città seminando il panico tra la popolazione no-mag. Mentre Newt unisce le forze col no-mag Jacob Kowalski e le due streghe Tina e Queenie Goldstein per riacciuffare le creature, il Magico Congresso degli Stati Uniti d'America (MACUSA) è alle prese con la minaccia di un Obscurus, una forza sinistra dal potere altamente distruttivo, che flagella la città e che i funzionari del Congresso credono dovuto a Newt. Ciò che il MACUSA teme di più è il fatto che il potere distruttivo dell'obscurus possa rivelare ai no-mag l'esistenza dei maghi, infrangendo lo Statuto di Segretezza. Newt riesce infine a provare la sua innocenza, così ad essere arrestato per resistenza alle forze dell'ordine magiche e tentativo di omicidio nei confronti di Newt è l'ambiguo Auror Percival Graves, sotto le cui spoglie si nasconde in realtà il mago oscuro Gellert Grindelwald, responsabile di tanti altri attacchi precedenti in varie città europee.

Nel 1927, sei mesi dopo gli eventi del primo film, Grindelwald evade di prigione e inizia a radunare attorno a sé adepti di sangue puro per instaurare un nuovo ordine mondiale in cui i maghi debbano regnare sui babbani. Per contrastarlo, Albus Silente richiede l'aiuto del suo ex studente Newt Scamander. Lui, Jacob e Tina si recano quindi a Parigi, dove lo stregone è sulle tracce dell'obscuriale Credence Barebone, nell'intento di portarlo dalla sua parte e sfruttare il suo grande potere. I protagonisti finiscono però in una trappola, Grindelwald infatti li attira in un vecchio anfiteatro dove in un comizio spiega ai suoi sostenitori i suoi piani di dominio sui babbani. Successivamente Grindelwald viene raggiunto dagli auror francesi, ma uno di loro per autodifesa uccide uno dei presenti al raduno. Questo gli consente di far evadere la folla, spargendo la parola che i veri violenti sono gli auror. Nel finale Grindelwald evoca un potente cerchio di fuoco a causa del quale molti auror perdono la vita o, di contro, si uniscono a lui. Nonostante Credence Barebone e Queenie Goldstein passino dal lato oscuro, Newt, Jacob e il fratello Theseus e Tina riescono a fuggire. Le fiamme blu nel frattempo si sono trasformate in un ardemonio che minaccia di distruggere Parigi, ma dopo l'arrivo inaspettato di Nicolas Flamel la squadra unisce le forze e riesce a fermarle.

Nel 1932, Newt va in Cina per recuperare un Qilin, creatura magica con il potere di vedere la purezza di cuore delle persone. I seguaci di Grindelwald, guidati da Credence, attaccano, rapendo il Qilin, senza sapere che la creatura ha un gemello, recuperato da Newt. Albus Silente incarica Newt e i suoi amici di andare a Berlino, dove si stAnno tenendo le elezioni per il nuovo Capo della Confederazione Internazionale dei Maghi (CIM). Grindelwald infatti si è candidato, in quanto secondo la tradizione il Qilin deve scegliere il Capo della CIM, e lo stregone ha corrotto quello in suo possesso perché scelga lui. Intanto Credence viene invitato ad uccidere Silente, ma fallisce e scopre di essere il figlio di Aberforth Silente, fratello di Albus. L'obscuriale decide quindi di passare dalla parte del padre e dello zio. L'elezione finale si svolge in Bhutan, dove Newt e gli altri smascherano Grindelwald e presentano il Qilin sano, che sceglie un'altra candidata. Dopo un feroce duello con Albus, Grindelwald si ritira. Queene, tornata dalla parte del bene, sposa Jacob a New York, e tra Newt e Tina sembra esserci qualcosa, e anche la famiglia Silente è di nuovo riunita.