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Sono passati anni dalla chiusura degli X-Files: Dana lavora come chirurgo in ospedale e Mulder vive come un recluso, avendo abbandonato la sua incessante ricerca della verità. Ma le vite dei due ex agenti si ricongiungerAnno nuovamente e il destino, complice un nuovo mistero da scoprire, porterà Mulder e Scully nuovamente all'FBI, nel seminterrato abbandonato che è stato testimone di tanti casi inspiegabili. Con l'appoggio del loro vecchio e fidato amico, il Vice Direttore Skinner, i due cominciano nuovamente a indagare su casi inspiegabili, talvolta surreali, o spaventosi, ma allo stesso tempo cercano indizi su una cospirazione che gli è stata presentata da un presentatore televisivo di talk show, un fervente sostenitore dell'esistenza degli alieni di nome Tad O'Malley. Dana scopre l'esistenza di alcune prove tangibili a sostegno di questa tesi, ma non sono abbastanza da avere un quadro chiaro della situazione o per portare i colpevoli allo scoperto. Soltanto alla fine il vero piano degli implicati verrà fuori e per Mulder e Scully si tratterà di una corsa contro il tempo per riuscire ad evitare una catastrofe di proporzioni globali.