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16 ottobre 1989: una catastrofica pioggia di meteoriti contenenti un minerale radioattivo, la kryptonite, si abbatte sulla cittadina di Smallville, nel Kansas. Due coniugi, Jonathan e Martha Kent, trovano in un campo un bambino nei pressi di una astronave e decidono di prenderlo con sé e crescerlo come un figlio. Dodici anni più tardi Clark Kent, il bambino divenuto ormai un adolescente, e l'amica Chloe Sullivan, entrambi giornalisti in erba del liceo di Smallville, indagano su alcuni eventi inspiegabili che si verificano nella cittadina e che sono causati dai frammenti dei meteoriti ancora presenti, che hAnno modificato geneticamente alcuni abitanti dotandoli di strani poteri; Clark stesso possiede delle caratteristiche fisiche sovrumane, ma esse derivano dalla sua origine aliena mentre l'esposizione ai minerali gli provoca dolore. I due ragazzi, affiancati dall'amico Pete Ross, finirAnno per trovarsi più di una volta invischiati nei loschi piani del miliardario Lionel Luthor, padre di Lex; quest'ultimo verrà salvato da Clark dopo averlo investito con la sua auto e, nonostante tra loro nasca un'amicizia, comincerà ad indagare su di lui.
La prima stagione è incentrata sul cosiddetto "mostro della settimana", cioè un essere umano colpito dagli effetti della pioggia di meteoriti che usa i suoi poteri per fini malvagi e che viene affrontato dal giovane Kent nel corso di un solo episodio; vengono inoltre trattate le misteriose origini aliene di Clark e la scoperta che il suo arrivo sulla Terra provocò incidentalmente la morte dei genitori di Lana, la ragazza di cui è innamorato da sempre. Dalla seconda stagione in avanti vengono affrontati piccoli archi narrativi, accompagnati sempre dal cattivo della settimana, che diventano sempre più complessi col passare delle stagioni. Viene inoltre introdotto il dottor Virgil Swann, uno scienziato che collabora con Clark e che lo aiuterà a capire le sue origini. La terza stagione ruota principalmente attorno ai tentativi di Lionel Luthor di scoprire e sfruttare a suo vantaggio i poteri kryptoniani di Clark e al suo caotico rapporto con il figlio Lex. Nella quarta stagione fAnno la loro apparizione Lois Lane, cugina di Chloe, e le tre pietre della conoscenza inviate sulla Terra da Jor-El, il padre naturale di Clark ed eminente scienziato kryptoniano. Nella quinta viene introdotta la Fortezza della solitudine e comincia la lotta di Clark contro Brainiac, un androide alieno che tenta di liberare il Generale Zod, avversario di Jor-El, dalla Zona fantasma, una prigione dimensionale. La sesta stagione vede la caccia di Clark ai fuggitivi della Zona Fantasma e al progetto 33.1 di Lex Luthor, che consiste nella reclusione di tutte le persone "infette" da kryptonite. Nella settima vengono introdotti la cugina biologica di Clark, Kara Zor-El, il retaggio kryptoniano del giovane Kent e la scoperta del suo segreto da parte di Lex. L'ottava stagione ruota attorno a Davis Bloome, ovvero Doomsday, e di una donna chiamata Tess Mercer, in sostituzione della fuoriuscita di Lex Luthor dalla serie. In questa stagione fuoriesce anche Lana Lang. La nona stagione si basa sulla comparsa del maggiore Zod, clone del generale Zod, a capo di un'armata di kandoriani, i quali cercano di ottenere i poteri che dovrebbero avere sulla Terra. La decima e ultima stagione come serie TV verte sull'assunzione da parte di Clark delle responsabilità che comportano i suoi superpoteri, sulla minaccia di Darkseid e sul ritorno dei Luthor.