Mentre Mulder si nasconde e Scully viene riassegnata all'accademia dell'FBI, Reyes diventa il nuovo partner di Doggett all'unità X-Files. Doggett, Scully e Reyes scoprono una cospirazione che mira a diffondere cloramina nelle acque, in grado di dar vita a mutazioni e creare Super Soldati. Raggiungono un laboratorio clandestino dove si stAnno conducendo esperimenti che coinvolgono anche William. La loro indagine è però ostacolata dal vice direttore Alvin Kersh e da Brad Follmer. Scully spera di ricongiungersi con Mulder dopo che uno sconosciuto, l'uomo ombra, si offre di aiutarla. Tuttavia, Mulder e Scully rimangono quasi uccisi quando l'uomo ombra si rivela essere un Super Soldato. Più tardi, Scully, Doggett e Reyes individuano una pericolosa setta UFO che ha trovato la nave spaziale in Africa. La setta rapisce William, ma viene sterminata quando il suo pianto attiva le armi della nave che uccidono tutti senza colpire il bambino. In seguito, Doggett trova uno strano uomo sfigurato nell'ufficio dell'X-Files. Inizialmente crede sia Mulder, ma si rivela poi essere il suo fratellastro, Jeffrey Spender. Spender ha poi l'occasione di infilare un ago in William; gli altri agenti credono lo abbia infettato con un virus ma in realtà si tratta di una cura per i poteri del bambino. Mulder esce allo scoperto per cercare informazioni in una base militare e, dopo essersi scontrato con l'apparentemente indistruttibile Super Soldato Knowle Rohrer, ne sarà accusato dell'omicidio e sottoposto a processo. Con l'aiuto di Kersh, Scully, Reyes, Doggett, Spender, Covarrubias e Gibson Praise, Mulder fugge. Mulder e Scully vAnno poi nel Nuovo Messico per trovare un vecchio "uomo saggio", che si rivela essere l'uomo che fuma, il quale profetizza loro l'arrivo degli alieni per il 22 dicembre 2012. Doggett e Reyes aiutano Mulder e Scully, la quale aveva nel frattempo deciso di affidare il figlio in adozione, a sfuggire all'FBI; i due sono poi visti per l'ultima volta insieme in un motel di Roswell, destinati a fronteggiare un incerto futuro.
