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Skinner e Michael Kritschgau tentano disperatamente di trovare la verità sull'oggetto alieno. Scully ritorna dall'Africa per vedere Mulder, ma lui è scomparso. Contatta quindi Kritschgau e Skinner per trovarlo. L'uomo che fuma ha rapito Mulder per trapiantare la parte telepatica del suo cervello nel suo cranio, ma l'intervento non ha successo. A seguito dell'intervento non riuscito, Mulder si ritroverà con un tumore cerebrale, ma non lo rivelerà a Scully. Mentre indaga sulla strana scomparsa di una ragazza, Mulder scopre la verità su sua sorella. Si scopre quindi che la sorella è stata presa da uno spirito benevolo che salva le anime dei bambini condannati a morire nella sofferenza. Insieme, Mulder e Scully individuano prove che dimostrano come Samantha sia stata rapita dall'uomo che fuma, venendo costretta a vivere in una base abbandonata dell'esercito e a subire esperimenti. Mulder riesce a ricongiungersi con lo spirito di Samantha, occasione che gli offre l'opportunità per una chiusura emotiva e per andare avanti. In seguito, Mulder e Scully indagano sul caso di un rapimento alieno che li fa tornare in Oregon, dove avevano lavorato al loro primo caso insieme. Durante l'indagine, Mulder parte a bordo di un UFO.