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La serie è incentrata sulla famiglia Simpson, composta da Homer, incarnante lo stereotipo dell'americano di classe media, pigro, scortese, pasticcione e ubriaco ma capace di scatti di coraggio ed umanità, dalla moglie Marge, molto gentile ma severa nei suoi confronti, e dai figli Bart, il classico monello combinaguai, disobbediente, che ama fare scherzi a tutta la città, Lisa con la sua intelligenza, e la piccola Maggie che non fa altro che tenere il ciuccio. Essi vivono insieme a Springfield, città americana fittizia nella sua costituzione e planimetria, al fine di confondere le idee su quale Springfield sia, con tutti i loro numerosi amici e parenti che appaiono spesso nella serie.