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La squadra NCIS di Los Angeles vede come uomo di punta G. Callen, un enigmatico agente che lavorava per la CIA, famoso per il suo talento nel ricoprire incarichi sotto copertura e in cerca di risposte in merito al suo passato. Nelle indagini è affiancato dall'agente speciale Samuel "Sam" Hanna, ex Navy SEAL nonché suo partner e amico fin da quando ha incominciato a lavorare con lui. In passato faceva parte della squadra anche lo psicologo Nate Getz, uscito gradualmente dal team fino a farvi ritorno solo per casi particolarmente difficili. L'altra coppia di agenti operativi è composta dall'investigatrice forense Kensi Blye e dall'agente di collegamento con la polizia Marty Deeks, che con il passare del tempo diventerà il suo fidanzato. In passato il posto di Deeks era di Dominic Vail, giovane agente operativo ucciso in missione (nella prima stagione).