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Tutti i medici del Seattle Grace Mercy West Hospital cercano di affrontare la perdita di Mark e Lexie, ma è molto difficile, soprattutto per Callie, che, non solo ha perso il padre di sua figlia e suo migliore amico Mark, ma a sua moglie Arizona è stata amputata la gamba sinistra. Meredith scopre di essere nuovamente incinta. Cristina, dapprima trasferitasi in Minnesota, ritorna a Seattle e recupera la sua relazione con Owen. La Bailey si sposa finalmente con Ben mentre Alex si avvicina a una specializzanda, Jo. La moglie di Richard, Adele, in seguito a un malore, viene ricoverata nel giorno delle nozze della Bailey e muore. I medici coinvolti nell'incidente decidono di fare causa all'ospedale, attribuendo la responsabilità dell'incidente all'inconsapevole scelta di Owen di una compagnia aerea conosciuta per precedenti incidenti. Vincendo la causa, i medici mandano in bancarotta l'ospedale, a cui rimane la sola opzione della vendita alla Pegasus Horizon, la cui politica impedisce ai medici di svolgere il loro lavoro come vorrebbero. Per questo motivo, Callie, Arizona, Meredith, Cristina e Derek cercano di comprare l'ospedale con i soldi della causa, e ci riescono grazie all'aiuto della Harper Avery Foundation, che mette Jackson a capo dell'ospedale. All'inizio la presenza di Jackson nel team non viene accettata a causa della giovane età e della poca esperienza dello specializzando, specialmente da Richard, ex primario di chirurgia. L'ultimo episodio della stagione si conclude con un'atmosfera tetra a causa di un violento nubifragio che ha colto la città di Seattle. Questa atmosfera incornicia la nascita di Bailey, il figlio di Meredith e Derek e infine la visione di Richard svenuto nel seminterrato dell'ospedale, rimasto folgorato dalla corrente dovuto a un guasto del pannello elettrico.