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I turni degli specializzandi vengono scombussolati a causa dell'arrivo degli esuberi dal Mercy West. April, una specializzanda del Mercy West viene licenziata dopo aver commesso un errore ma in seguito verrà riassunta da Derek, nuovo primario di chirurgia. Izzie vince la malattia ma torna a casa sua troncando così la storia con Alex. George muore tra l'indifferenza di più persone, che si accorgono solo dopo diversi giorni di aver perso un grande amico e un valido aiuto. Richard inizia ad avere problemi di alcolismo, motivo per cui viene sostituito da Derek, che gli consiglia di andare in terapia per poi riprendere il lavoro. Nell'ultimo episodio un uomo entra in ospedale armato, alla ricerca di Derek, per ucciderlo in quanto ritiene lui il responsabile della morte della moglie, deceduta qualche mese prima al Seattle Grace, dopo che Derek ha deciso di staccarle la Spina per evitarle la sofferenza in quanto ormai senza speranza. L'uomo armato spara a molti medici, pazienti e infermieri colpendo infine anche Derek, nello stesso momento Meredith perde il bambino di cui era incinta.